슬롯 적혈구 질환을 위한 세계 최초의 CRISPR 의약품 개발

2023년 12월, CRISPR Therapeutics와 Vertex Pharmaceuticals의 개발 노력을 통해 수십 년간의 노력이 새로운 슬롯법의 형태로 결실을 맺었습니다.카스게비, 미국 식품의약국(FDA) 승인.

이 결정은 슬롯 적혈구 질환 치료의 새로운 시대를 열었으며 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술을 기반으로 한 의약품의 세계 최초 승인을 기록했습니다.

최초의 유전자 편집 의학의 기초

Sankaran이 연방 지원을 받는 Orkin Lab에 합류할 때까지 Orkin은 수십 년 동안 슬롯 발달과 기능 및 관련 혈액 질환의 기본 메커니즘을 밝혀 왔습니다.

“지난 40년 동안 Stu는 선구자였습니다.”라고 Vertex의 수석 부사장 겸 최고 과학 책임자이자 CASGEVY의 개발을 감독한 HMS의 유전학 수석 강사인 HMS 졸업생 David Altshuler가 말했습니다. "그의 연구를 통해 우리는 적혈구가 어떻게 작동하는지, 적혈구가 신체에서 어떻게 발달하는지, 특히 돌연변이가 슬롯적혈구병으로 이어지는 방식을 이해하게 되었습니다."

슬롯적혈구병은 몸 전체에 산소를 운반하는 적혈구의 단백질인 헤모글로빈을 만드는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. Orkin 팀과 다른 연구진은 헤모글로빈에는 태아와 성인의 두 가지 형태가 있으며, 성인 형태만 슬롯 적혈구 돌연변이의 영향을 받는 반면 태아 형태는 정상적으로 기능한다는 사실을 밝혔습니다. 그러나 출생 직후 체내에서는 태아 헤모글로빈 생산이 중단되고 성인 헤모글로빈 생산이 대신됩니다.

Orkin은 슬롯 적혈구 질환을 치료하기 위해 태아 헤모글로빈을 다시 전환하는 것이 가능한지 조사하고 있었지만 진전이 정체되었습니다. 그런 다음 산카란(Sankaran), 국립 보건원(National Institutes of Health)의 환자 샘플 및 이탈리아 사르디니아(Sardinia) 팀의 도움을 받아 게놈 전체 연관 연구의 발전을 통해 티켓을 보유할 유전자가 밝혀졌습니다.BCL11A.

Sankaran과 Orkin이 그것을 보여주었습니다.BCL11A태아 헤모글로빈 생성을 억제합니다. 그들의랜드마크 출판과학슬롯 적혈구 질환 연구의 새로운 시대를 열었습니다.

불과 3년 후인 2011년에 Orkin과 그의 그룹의 다른 사람들은 제거하는 것을 보여주었습니다.BCL11A슬롯적혈구병 마우스 모델에서 적혈구 발달로부터태아 헤모글로빈 생산을 활성화하고 쥐를 슬롯했습니다. 이는 임상시험의 기초를 마련했습니다.

2013년 Orkin 연구소에 합류한 또 다른 혈액학 펠로우,다니엘 바우어— 현재 HMS Donald S. Fredrickson, MD 부교수 Boston Children’s —다음에서 DNA 서열을 식별했습니다BCL11A제거되면 유전자 활동이 급격히 감소합니다.

그런 다음 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술이 현장에 휩쓸렸고 Bauer, Orkin 및 동료들이 확인했습니다.손상될 수 있는 단일 DNA 절단BCL11A활동.

그러나 이 발견을 환자를 위한 안전하고 효과적인 유전자 슬롯법으로 전환시키기 위해서는 가파른 오르막이 남아 있었습니다. 이러한 작업의 어려움과 중요성을 인식한 연구원과 소속 기관은 비독점 라이선스를 통해 기업에 지적 재산을 제공했습니다.

최초의 유전 의약품을 환자에게 제공

Altshuler는 2015년 HMS 유전학 및 의학 교수로 재직한 15년을 포함해 25년 후에 학계를 떠나 Vertex에 정규직으로 합류하기로 결정했습니다. 그는 유전 의학에서 일어나는 패러다임 전환, 특히 환자를 위한 슬롯법에 생물학적 통찰력을 적용하는 데 기여하려는 동기를 부여받았습니다.

"내 마음은 발견에서 '어떻게 슬롯법을 만들 것인가?'로 옮겨갔습니다."라고 그는 설명했습니다. "우리는 심각한 질병을 앓고 있는 사람들을 위한 혁신적인 약을 만들 수 있는 새로운 프로그램을 찾고 있었습니다."

Altshuler는 수년 동안 Orkin 연구소의 작업을 따라왔고 교실에서 Sankaran을 가르쳤습니다. Vertex에서의 첫날, 그는 자신이 일하고 싶다는 것을 알았습니다.BCL11A.

향후 9년 동안 Altshuler는 CRISPR Therapeutics 및 Vertex가 주도한 수많은 전임상 및 임상 연구를 통해 실험 요법의 추가 연구 및 개발을 감독했습니다.

임상 시험에서 이 치료법은 사실상 모든 환자의 혈관 폐쇄 또는 낫슬롯 위기로 알려진 작은 혈관 막힘을 제거했습니다.

현재 CASGEVY는 미국, 유럽 및 중동의 여러 국가에서 슬롯 적혈구 질환 환자에게 사용하도록 승인되었습니다.

"이런 일에 역할을 할 수 있다는 것은 놀라운 선물입니다." Altshuler가 말했습니다.

이야기는 계속됩니다

Vertex는 추가 국가에서 승인을 확보하기 위해 노력하고 있으며 승인 후 환자가 실제로 슬롯법을 사용할 수 있게 되기까지는 시간이 걸립니다. Altshuler는 최대 액세스 권한을 제공하는 데 5~10년이 더 걸릴 것으로 예상합니다.

또한 Orkin, Sankaran 및 Vertex 연구원을 포함한 연구원들은 슬롯 적혈구 치료를 더 많은 환자에게 더 효과적이고 효율적이며 적절하게 만들기 위한 연구를 계속하고 있습니다. 현재 골수 이식이 필요하고 자원이 풍부한 의료 시설에 대한 접근이 필요하기 때문에 환자의 일부만이 CASGEVY에 대한 자격을 갖추고 있습니다. 치료 비용에 따라 접근도 제한됩니다. 또한 현재 치료법은 이전에 질병으로 인해 신체에 발생한 영구적인 손상을 되돌릴 수 없습니다.

“긴 여정의 시작입니다.” Altshuler가 말했습니다. “우리는 전 세계에서 이 질병을 앓고 있는 모든 환자를 도울 수 있을 때까지 더 나은 슬롯법을 만들기 위해 계속 노력할 것입니다.”

Sankaran은 환자를 위한 새로운 옵션을 보고 실험실 발견을 병원에 가져오는 데 걸리는 시간을 단축하고 성공률을 높이는 학계-산업 파트너십의 성장 추세에 동참하게 되어 기뻤습니다.

"나는 앞으로 일어날 일이 기대됩니다. 실험실에서 대부분의 시간을 보내는 사람으로서 나는 일이 일어나고 있는 것을 보고 있기 때문입니다. 근본적인 발견은 업계가 환자에게 테스트할 수 있는 슬롯법에 영향을 미치기 시작할 것입니다."라고 그는 말했습니다.

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